近日，我院袁泉教授与周陈晨教授团队，联合中山大学陈德猛教授，在揭示tRNA N7-甲基鸟嘌呤（m7G）修饰调控骨骼发育的机制方面取得了重要进展。研究成果以“Metabolic rewiring during bone development underlies tRNA m7G-associated primordial dwarfism”为题，发表在国际顶尖医学期刊The Journal of Clinical Investigation上。袁泉教授，陈德猛教授和周陈晨教授为本文通讯作者，我院博士后李奇文和博士生姜爽为本文共同第一作者。

  tRNA在蛋白质合成中扮演关键角色，其分子结构受到多种化学修饰，研究报道tRNA修饰异常与多种发育性疾病和癌症的发生密切相关。2015年，研究报道tRNA m⁷G修饰的缺失导致一类原发性侏儒，患者表现为四肢短小、口腔颅颌面畸形和神经系统异常，然而其发病机制仍不清楚。研究团队通过条件性敲除tRNA m7G修饰酶METTL1或突变支架蛋白WDR4，构建了基因敲除/突变小鼠模型，发现Mettl1敲除或Wdr4突变不仅会导致长骨发育的显著延迟，还会造成严重的骨矿化不足。具体表现为小鼠胚胎时期的骨骼生长受限，并且在出生后表现出与原发性侏儒症相似的体型矮小症状。

  机制研究发现，Mettl1基因的敲除显著减少了m7G修饰的tRNA的数量，抑制了与细胞骨架和Rho GTP酶信号通路相关的mRNA翻译。同时，尽管Mettl1敲除导致细胞增殖和成骨分化能力下降，但细胞能量代谢反而增强。进一步研究发现，受损的Rho GTP酶信号通路上调了支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）的表达，重塑了细胞代谢并限制了细胞内α-酮戊二酸（αKG）的水平。通过补充αKG，显著改善了Mettl1缺陷小鼠的骨骼发育缺陷。

  此外，研究团队还发现，tRNA m7G修饰缺失触发了一种细胞保护机制，即通过整合应激反应（ISR）和mTORC1信号通路的调控，抑制蛋白质合成以应对细胞应激状态。这一机制通过抑制翻译起始，避免了由于tRNA功能缺陷导致的核糖体碰撞和应激，但与此同时也加重了骨骼发育缺陷。

  总之，本研究首次系统性地揭示了tRNA m7G修饰对骨骼发育的关键调控作用，并深入阐明了该修饰通过调控RNA翻译和细胞代谢导致骨骼畸形的机制。这一研究为理解tRNA修饰在器官发育中的作用提供了新思路，为tRNA异常所导致的原发性侏儒患者的治疗提供了新的潜在策略。未来，该团队将继续深入探究其它tRNA修饰在颅颌面发育性疾病中的作用，并力求将这些研究成果转化为精准治疗的新策略。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/177220